Nghiên cứu ảnh hưởng của tổn thương gan lên dược động học của Silybin

Nghiên cứu ảnh hưởng của tổn thương gan lên dược động học của Silybin

Ở những bệnh nhân bị xơ gan bù tốt, Silybin được dùng dưới dạng Silybin phytosome với liều 120 mg × 3/ngày, hoặc Silymarin chứa 84 mg Silybin 4 lần/ngày. Kết quả cho thấy, xơ gan không làm thay đổi dược động học của Silybin và ở bệnh nhân gan, sinh khả dụng của Silybin cao hơn khi được sử dụng dưới dạng phytosome.

Silymarin Phytosome giúp tăng sinh khả dụng của Silybin

⇒ Xem thêm: Silymarin Phytosome - Đột phá mới công nghệ 

 

Silybin phytosome (360 mg)

Silymarin (336 mg)

Cmax (ng/mL)

860 ± 166

83 ± 15

Tmax (h)

2.7 ± 0.7

2.6 ± 2.1

/ 2 (h)

3.3 ± 0.7

2.6 ± 0.4

AUC

515 ± 665

262 ± 39

Tổng sinh khả dụng

252 ± 39

19 ± 23

Bảng 1. So sánh dược động học của Silybin phytosome và Silymarin ở bệnh nhân xơ gan.

Gần đây, dược động học của Silybin đã được đánh giá ở những bệnh nhân bị viêm gan mạn tính [virus hepa-Titis C (HCV) hoặc bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD)] và xơ gan còn bù. Một liều đơn uống 600 mg chiết xuất cây kế sữa được dùng cho những người tình nguyện khỏe mạnh và ba nhóm bệnh nhân, sau đó mẫu máu được lấy sau 24 giờ. Silybin A và B chiếm 43% tổng liều flavonolignans Silymarin ở những người tình nguyện khỏe mạnh và chỉ có 31% đến 38% ở các bệnh nhân có bệnh về gan do kết quả của việc tích lũy silychristin (20% - 36%). Diện tích dưới đường cong (AUC, 0-24 h) cho biết tổng số flavonolignans Silymarin cao hơn 2.4, 3.3 và 4.7 lần ở các nhóm bệnh nhân nhiễm HCV, NAFLD (P≤ 0,03) và nhóm xơ gan do HCV (P ≤ 0,03), so với các tình nguyện viên khỏe mạnh. Động học của Silymarin có tương quan với nồng độ caspase trong huyết tương - một chỉ số của viêm gan; Hoạt động của caspase tương quan với AUC (0-24 giờ) cho tổng tất cả các chất liên hợp của Silymarin trong số tất cả những người tham gia (R2 = 0,52) và cao hơn gấp 5 lần trong nhóm bệnh nhân xơ gan HCV (P ≤ 0,005 so với những người tham gia khỏe mạnh). Những phát hiện này cho thấy: sự có mặt của tổn thương gan, đặc biệt là viêm gan mạn tính, có thể ảnh hưởng đến sinh khả dụng của các thành phần khác nhau của Silymarin, từ đó có thể giải thích tác dụng thấp của các flavonoid ở bệnh nhân bị tổn thương gan.

TƯƠNG TÁC VÀ ĐỘC TÍNH

Có sự khác biệt đáng kể giữa Silymarin và Silybin trong tương tác của chúng với các enzyme chuyển hóa và lý do cho những khác biệt này vẫn chưa được lý giải. Silybin đơn độc hoặc dưới dạng Silybin beta-galactoside, beta-glucoside, beta-lactoside hoặc beta-maltoside ở nồng độ cuối cùng của Silybin 100 µmol/L đã được thử nghiệm in vitro. Trong đó, Silybin cho thấy tác dụng ức chế chậm (IC50> 200 mol/L) trên chất nền đánh dấu CYP2E1, CYP2D6, CYP2C19 và CYP2A6. Silybin và Silybin beta-glycoside không có tác dụng gây cảm ứng biểu hiện của CYP1A2 và CYP3A4, đồng thời cũng không ảnh hưởng đến biểu hiện cảm ứng của cả hai enzyme này.

Trong thử nghiệm in vivo, Sridar và cộng sự đã nghiên cứu các tương tác chuyển hóa liên quan đến Silybin với liều từ 25 đến 250 μmol/L và các chất được chuyển hóa bởi CYP3A4 hoặc CYP2C9. Nghiên cứu cho thấy Silybin có thể là một chất điều biến/ức chế của các P450 3A4 và 2C9. Một điều còn lại cần được làm sáng tỏ là liệu hiệu ứng này được tạo ra bởi sự cạnh tranh vị trí gắn, ức chế liên kết với cơ chất hay ngăn cản sự chuyển hóa tại một bao liên kết cụ thể ở vị trí hoạt động; một khả năng khác nữa là nó có thể là kết quả của một sự thay đổi về hình dạng của trang vị trí hoạt động. Mặc dù có những ảnh hưởng nhất định đến CYP3A4, Silybin đã cho thấy không có ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa indinavir, chất được chuyển hóa bởi CYP3A4. Những tài liệu khác cũng đã ghi nhận rằng: Silybin, với nồng độ 100 μmol/L, không ảnh hưởng đến biểu hiện cơ bản hoặc cảm ứng của mRNA CYP3A4.

Trong mọi trường hợp, tương tác thuốc-Silybin không có biểu hiện trên lâm sàng và tác dụng ức chế của Silybin chỉ xảy ra ở nồng độ vượt quá xa liều sử dụng sinh lý. Trong ống nghiệm, Silybin ức chế enzyme chuyển glucuronyl UGT: UGT1A6 và UGT1A9, đặc biệt, nó có tác dụng chọn lọc hơn từ 14 đến 20 lần với UGT1A1 (xem tóm tắt ở Bảng 4). Hiện tại, các biểu hiện trên lâm sàng của hiện tượng này vẫn chưa rõ vì không có báo cáo nào được công bố cho thấy sự tồn tại của tương tác lâm sàng với bilirubin. UGT1A1 là enzyme duy nhất chịu trách nhiệm cho quá trình glucuronide hóa bilirubin và nó góp phần vào quá trình glucuronide hóa một số loại thuốc. Ở động vật, Silybin ảnh hưởng đến việc đào thải qua gan của nhiều loại thuốc. Sử dụng bằng đường uống Silybin nguyên chất với liều 100 và 200 mg/kg/ngày cho thấy sự gia tăng ở mức từ trung bình đến cao trong hoạt động của cả glutathione-S-transferase và quinine reductase ở gan, phổi, dạ dày, da và ruột non, phụ thuộc vào liều và thời gian.

Có ảnh hưởng

Có thể có ảnh hưởng

Không có ảnh hưởng

UGT1

CYP3A4

CYP2E1

 

CYP2

CYP2D6

 

 

CYP2C19

 

 

CYP1A2

 

 

CYP2A6

Bảng 2. Ảnh hưởng của Silybin với các cytochrome

Gần đây, Flaig và cộng sự đã cung cấp bằng chứng rất tốt chứng minh Silybin có thể được dùng cho người với các liều tạo ra nồng độ liên quan đến khả năng ức chế ung thư, với tác dụng phụ ở mức tối thiểu hoặc không có.

Nghiên cứu đó sử dụng liều lớn nhất từng được sử dụng, từ 2.5 đến 20g Silybin-phosphatidylcholine (Indena’s Siliphos, “Silybin phytosome”), được chia thành ba liều hàng ngày trong 4 tuần, thử nghiệm ở 13 nam giới có tiền sử ung thư tinh hoàn ác tính. Với liều tăng từ 15 đến 20 g/ngày, Silybin đã bị ngừng sử dụng vì hiện tượng tăng bilirubin không triệu chứng, rất có thể là do ức chế glucuronyl transferase UGT1A1. Tuy nhiên, ở tất cả các bệnh nhân, tình trạng tăng bilirubin nhẹ này đều được cải thiện khi ngừng điều trị.

Các thử nghiệm lâm sàng hiện tại với mục đích xác định mức an toàn có những hạn chế tương tự như trong những thử nghiệm xác định hiệu quả. Các thử nghiệm lâm sàng kiểm tra độ an toàn chỉ là công cụ dự đoán hạn chế về số phận của các chất chiết xuất trong thực tế, nơi bệnh nhân sử dụng nhiều loại thuốc và thảo dược, sử dụng các công thức bào chế khác nhau của cùng một sản phẩm, dùng thêm rượu và các hợp chất khác, và thường là trong thời gian rất dài. Trong các thử nghiệm ngẫu nhiên nhằm báo cáo các tác dụng phụ, tần số của các tác dụng đó là xấp xỉ bằng nhau trong các nhóm Silybin và nhóm chứng. Phần lớn các tác dụng phụ quan sát được không liên quan đến sản phẩm hoặc khó tách khỏi các bệnh đang xảy ra đồng thời, và trong các báo cáo, nguyên nhân hiếm khi được đề cập. Không có dữ liệu về an toàn ở trẻ em hoặc người lớn tuổi, vì không có nghiên cứu được báo cáo ở trẻ em và rất ít nghiên cứu bao gồm các bệnh nhân trên 65 tuổi. Các tác dụng bất lợi liên quan đến việc uống Silybin bao gồm chủ yếu là các vấn đề về đường tiêu hóa, nhưng cũng rất hiếm. Nhức đầu/chóng mặt và ngứa đã được báo cáo trong một thử nghiệm lâm sàng. Độc tính gan không triệu chứng đã được quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng gần đây được thực hiện ở bệnh nhân ung thư, trong đó có tăng bilirubin máu và tăng nồng độ alanine aminotransferase (ALT); tuy nhiên, những tác dụng phụ này chỉ xuất hiện khi sử dụng liều lượng cao của Silybin phytosome (từ 10 đến 20 g/ngày). Ở liều cao, tác dụng nhuận tràng của Silybin phytosome là có khả năng do tác dụng làm tăng tiết mật và lưu lượng mật. Phản ứng dị ứng nhẹ cũng đã được ghi nhận, nhưng không nghiêm trọng. Do đó, dữ liệu chỉ ra rằng: cây kế sữa có ít tác dụng phụ khi dùng liều thấp hơn 5 g/ngày; các tác dụng không mong muốn có thể xảy ra ở liều lớn hơn 10 g/ngày.

⇒ Xem thêm: Các tác dụng được ghi nhận của Silybin trong nghiên cứu cơ bản


 

Silybin là thành phần hoạt chất chính của Silymarin - chiết xuất kế sữa (hay cao khô kế sữa). Công ty CP Dược phẩm Thiên Nguyên hiện đang nhập khẩu và phân phối cả 2 dạng nguyên liệu Silymarin và Silymarin Phytosome.

Chi tiết xem thêm tại đây hoặc liên hệ:

Hotline CSKH: 0947 805 345 | Email: info@thiennguyen.net.vn

Thiên Nguyên - Đồng hành cùng Doanh nghiệp